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前記：
這也許是迄今為止最全的中文版無創血糖監測總結。
為何無創血糖監測困難重重？無創血糖監測的各種技術路線是怎樣？作者結合大量真實案例進行分析研究，提供最準確的創業投資參考。
本文作者吳寒，享投就投高級投資經理，美國南加州大學生物醫學工程碩士，華中科技大學生物科學學士。在分享投資參與多個醫療項目投資工作，目前在負責享投就投以色列基金的相關工作。
近期，享投就投以色列基金團隊盡調了一家研發連續健康指標監測可穿戴設備的以色列初創企業，其產品連續無創監測的指標中也包含了這個領域最難測量的血糖含量，在盡調的過程中，我們對過往無創血糖監測的各類技術路線及發展情況進行了相對深入的研究與梳理，特分享給大家，歡迎交流與討論。
1941年，有創血糖儀開始出現在人們的視線當中，1982年，首個手腕式無創血糖儀出現，然而，30多年後的今天，只有一款無創血糖儀通過了FDA的認證，但是早已停止生產了，僅有幾家通過了CE認證，他們產品的準確性也不算嚴格達標。
目前，產業公司諸如雅培、美敦力和德康的血糖監測產品線中都還只有通過將傳感器植入皮下，來進行連續血糖監測的微創血糖儀。然而，微創血糖監測設備至今也沒有得到廣泛的應用，制約其市場空間的原因主要有兩點：一是植入物會引起機體的過敏反應，即使植入物的生物相容性甚好，其表面也會在較短時間內形成一層蛋白質覆蓋層，引起測量結果的不穩定性，因此，患者需要定期更換植入物；二是在人們在肢體活動過程中，植入物可能脫離原來的位置，引起測量結果的不準確。
/ 為什麼準確測量無創血糖這麼難 /
我們先來了解一下背景知識。目前有兩種主要的有創方式來測量血糖含量，一種是我們在醫院裏抽取靜脈血，使用生化檢測儀來檢測靜脈血中的葡萄糖含量，另外一種，是使用家用血糖儀，測量指尖毛細血管中的血液，利用電化學方法測量其葡萄糖含量。大家注意，毛細血管中的血糖含量並不等於靜脈血中的血糖含量，家用血糖儀通過自我矯正的方式，來降低其中的誤差，所以我們在家裏測量的毛細血管的血糖含量，和在醫院中測量的靜脈血的血糖含量差異是可以接受的。而無創血糖，是無法通過與血液直接產生化學反應來測量血糖的，均是通過間接的方式，計算出血糖含量。因此，理論上，無論無創血糖儀測得有多准，也不太可能替代傳統的直接測量方法。
接下來，再來分析無創測量血糖的難度在哪裏，我們可以通過對比無創測量血氧含量及血糖含量這兩個指標的異同來進行剖析。大家平時應該都測過或至少看過別人測量血氧含量，將測試人手指上夾上一個夾子似的傳感器，準確的檢測結果容易便可以得出，這是為什麼呢？
主要有以下幾點原因：
血氧含量是通過檢測人體血液中載有氧氣的血紅蛋白與沒有載有氧氣的血紅蛋白的比例計算出來的，這兩種血紅蛋白的顏色並不一樣，很容易區分；
血紅蛋白只存在於血管中，並且在血管中有規律的進行體內循環，容易被檢測到；
正常人的血液中，血紅蛋白含量非常之高，達到14%，即每100ml血液就有14g的血紅蛋白。
我們再對比看看血液中的葡萄糖又有哪些特點：
血糖在可見光波段是沒有顏色的，不容易分辨;
糖在體內的分佈並不集中於血管當中，其分佈在細胞內、細胞外，血管內，並且每個組織中的葡萄糖含量都還不一樣，因此，單單檢測血管中的葡萄糖含量會被其他組織中的血糖所干擾，更甚，血糖的濃度還會隨着身體的狀態進行變化；
葡萄糖在血液中的濃度非常低，同樣的100ml血液，有14g紅細胞，而血糖僅有0.1g，低血糖發生時，血糖含量能降低到正常值的一半；
血糖和體內的許多其他化合物的化學結構是類似的，某些化合物在血液中還會與血糖相結合，比如白蛋白，這將會干擾血糖的檢測值。
相信通過對比，大家已經可以看出無創連續血糖監測在技術上得到真正的實現是非常複雜的了，需要高水準的多學科團隊配合進行研發。
/ 無創血糖監測技術路線分析與對比/
技術路線一：近紅外、中紅外光譜技術
首先來了解一下光譜學的基本原理，請看上圖，光波擁有不同的波長，我們平時熟識的無線電波、微波、紅外線、可見光、紫外線、軟X射線、硬X射線、伽馬射線其波長是遞減的，頻率和單光子的能量是逐漸遞增的。
而光譜技術，就是通過測量一種物質與各種不同波長光波間的互動關係，來測量該種物質的濃度。物質在和不同波長的光，進行反應的過程中，有可能會吸收它，可能會反射它，也有可能吸收後發出不同波長的光，每個物質的光譜特性都有所不一樣，那麼我們通過研究某一個物質在不同波長下的反應特性，就可以得到它在某一波段光波下的特異性光譜特徵。通過發射特定波長的光波，再利用傳感器接收反射回來的光波，對比某一物質的特異性光譜，我們就可以測量到該物質的含量了。
光譜技術是無創血糖測量中常用的一種技術。其中，葡萄糖在近紅外（600nm-2500nm）和中紅外（2500nm-16000nm）照射下的光譜特徵最為明顯，而這兩個波段下的光波是無法穿透人體的大部分組織的，因此，我們通常通過測量組織反射回來的光波光譜，而不是穿透組織的光波光譜來測量人體內的血糖含量。
近紅外的優勢是其組織穿透力強於中紅外，缺點是葡萄糖對近紅外的光譜特異性沒有中紅外強，中紅外被譽為光譜中的「指紋」，特異性強，但由於中紅外對發射裝置要求高，而且基本不能穿透人體組織，所以中紅外目前在無創血糖監測領域沒有過多進展，而近紅外目前則是無創血糖監測領域探索最多的技術路線之一。
接下來，需要介紹一下在近紅外技術路線下，進行無創血糖監測儀研發時會遇到的常見困難：
1）傳感器接收回來的、與血糖相關的光譜信號強度較弱；
2）組織中有很多其他干擾因素，會產生與葡萄糖類似的近紅外光譜，對葡萄糖的檢測精度造成影響。為了提高精度，研發人員需要通過複雜的數學運算，控制不同的變量，這些不同的變量包括但不限於血液脫水程度、溫度、光源射入角度、光射入的具體位置、光在組織內穿透的深度、血液中的其他化學結構與血糖類似的化合物、人體電化學平衡狀態、皮膚壓力等；
3）近紅外的血糖測量結果很難與現有標準進行比較。人體中毛細血管、組織間隙中、靜脈中的葡萄糖都會對近紅外產生特異性的吸收光譜，由於組織間隙中的葡萄糖濃度更高，其近紅外光譜的信號最強，所以，目前用近紅外測量出的血糖濃度，大部分是組織間隙中的血糖貢獻的，而現有的家用血糖儀測量的是毛細血管血糖濃度，醫院通過生化分析儀測量的是靜脈中的血糖濃度，這三者比較起來，相互都存在差異。
在近紅外光譜技術路線上，我們找到目前獲得了CE認證的兩家公司，分別是：
1）Biocontrol Technology公司利用近紅外光譜技術研發的Diasense，雖然成功拿到了CE認證，但其1994年在FDA 的510（k）審核當中沒有成功通過。
Diasense無創血糖儀
2）中國上市公司京東方近期投資的以色列無創血糖檢測公司CNOGA的產品同樣也獲得了CE認證，其在2008-2012年間進行了臨床試驗，設備通過四個LED光源，發送波長600-1150納米的光譜通過手指，在光通過人體組織的時候，有些被吸收而改變顏色。影像部件會及時檢測出那些改變顏色的信號。通過處理器，和CNOGA的專利算法，對多達680億個色彩組合進行分析。公司最新估值2.17億美元。
CNOGA無創血糖儀
另外，Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300也為近紅外式便攜式檢測儀。
技術路線二：拉曼光譜
技術原理
通過可見光及近紅外光照射組織，獲取與入射光頻率不同的散射光譜，從而進行分析以得到分子振動、轉動方面信息。目前MIT有團隊在實驗中顯示了該光譜與血糖擁有良好的相關係。
案例
美國MediSensors公司的C8血糖儀採用拉曼光譜法連續測量血糖，於2012年成功獲得CE認證，該設備用一根腰帶緊貼皮膚束在腰間，工作時儀器將一束單色光照射皮膚，並檢測返回的頻譜，融資1900萬美元，其投資方包括GE，融資後不久，CEO和CTO相繼離開公司。
MediSensors C8
技術路線三：經皮透析技術
案例1
Cygnus GlucoWatch
美國的加州的Cygnus公司採用的就是此類技術，其也是目前為止美國FDA通過的唯一一款無創血糖檢測儀，2001年通過FDA。他的產品GlucoWatch是一款手錶式的檢測設備，通過給皮膚施加微弱的電流，將葡萄糖從皮膚下提取出來，進行檢測。血糖儀的背面通過一層凝膠墊與人體皮膚接觸。凝膠中有兩個電極，使用時電路接通，產生一股微電流通過人體的皮膚。皮膚中的帶電離子在電流作用下分別向正負兩個電極運動，而組織液中的葡萄糖分子會被帶電離子「裹夾」着一起運動，進入凝膠。手錶式血糖儀通過測量葡萄糖分子與凝膠中一種酶（葡萄糖氧化酶）的反應程度，就可以計算出當前的血糖水平，測量結果在「手錶」螢幕上顯示出來。
這條技術路線存在以下幾點問題：
1. 把血糖提取出來的電流強度足以對皮膚造成損傷；
2. 設備檢測準確度並不高，FDA僅批准其為血糖監測的輔助設備，建議和其他主流血糖儀一起使用，該設備對低血糖患者並不能起到實質性的預警作用；
3. 從皮下抽取血糖難度很高，因為人體本身是抑制如葡萄糖這樣對人體代謝起重大作用的能量物質從皮膚滲透出去的，因此，抽取葡萄糖本身，機體就會產生相關的連鎖反應，從而讓測到的葡萄糖含量不再準確。
事實上，該產品已經停止生產了，公司破產，隨後被Animas併購，而Animas於2005年被強生收購。
案例2
Echo Symphony無創血糖儀
美國上市公司Echo Therapeutics（ECTE），Symphony血糖儀應用了皮膚透析方式採集皮下組織液的連續監測葡萄糖的方法。基本原理是使用一個電動研磨頭處理皮膚表面，將角質層磨去，到達接近真皮的程度，形成一個大約一角硬幣大小的圓形。再利用一個電化學傳感器裝置，將皮下組織液持續吸出來，測量其中的葡萄糖濃度。得到的數據以無線方式傳輸到電腦、顯示屏或者智能手機。該產品可連續採集動態血糖數據，每個傳感器探頭使用壽命約24小時，主要針對住院患者使用。2013年，公司裁員30%，並叫停其產品在FDA的報證過程。
案例3
前段時間盛傳的通過紋身來測量血糖也是走的這個技術路線。
通過紋身測量血糖
技術路線四：通過眼部測量，分為三種技術路線
人眼部結構
路線1：偏振光光譜：測量角膜與虹膜之間的房水血糖濃度
偏振光光譜是利用葡萄糖對偏振光的旋轉效應，測量葡萄糖的濃度，主要用於通過測量人眼中角膜與虹膜之間的房水葡萄糖濃度來測量血糖。也有人用該方法測量人體組織中的葡萄糖，但是效果較差。
這條技術路線的研發難點總結如下：
1）房水中的血糖含量對偏振光的旋轉角度是非常非常微弱的；
2）房水中的血糖濃度相比血液中血糖濃度變化要延遲45分鐘，這對於低血糖發生的檢測是很難適用的；
3）房水有前房水（小於200ml）和後房水（前房+後房水有300ml），中間被虹膜隔開了一部分，也就是說入射光系統的差異將導致測量的結果有可能導致測量到的葡萄糖濃度有可能是前房水的葡萄糖濃度，也有可能被後房水中的葡萄糖給干擾。
路線2：通過測量視網膜血管的血糖含量測量血糖
1）為了保護眼睛，只有非常有限的光能被射入眼睛；
2）為了測量視網膜的血管血糖含量，光必須穿過房水和眼睛的其他結構，房水中的葡萄糖含量將影響最終的測量結果，而其他眼部結構，將形成對光的散射作用，影響測量結果。
路線3：通過眼淚葡萄糖含量測量
由於過去，人們可以通過尿液來指示高血糖（注意，低血糖通過尿液的檢測是檢測不出來的），大家自然會想到用眼淚是否也可以測量出血糖，Google和微軟在這個領域的研發採用的就是這條技術路線，通過隱形眼鏡來測量眼淚中的葡萄糖含量，從而檢測血糖含量。
但是有研究顯示，血糖含量與眼淚中葡萄糖的含量相關性很弱，同時眼淚的生成、蒸發的不穩定性，都會影響測量的準確度，隱形眼鏡還會受到眨眼的干擾。
Google無創血糖隱形眼鏡
技術路線五：熱量及多參數間接計算血糖含量，採用多種傳感器，間接計算出血糖值
北京三聯永匯醫療科技有限公司與清華大學精密儀器系一起進行無創血糖儀的開發工作。檢測速度小於一分鐘（約50秒）；體積、重量相當於一部iPhone4手機。2008年研製出第一樣機，至2011年10月，第三代樣機開發完成，之後公司開始進行產品成套工業化設計階段。2013年成功融資3000萬，並完成了PAD版整機測試，據說開始在進行臨床驗證。但隨後一年內沒有公開報道信息，情況不明。U糖是OEM三聯的產品，然後去發佈的，用的是其第一代的原型機。
這裏值得一提的是，U糖是國內首個發佈無創血糖連續監測的企業，2014年對外發佈，但因其並未通過cFDA審核，很快就停止對外出售了。這款產品利用能量代謝守恆法，需要在標準溫度27℃-29℃的環境下才能保證結果的準確性，對外界因素的要求太高。
U糖的無創血糖監測儀
以色列Integrity Applications公司的GlucoTrack（中國名字「唐無忌「）無創血糖儀，在2014年獲得了CE認證，GlucoTrack由一個帶觸控螢幕的主機和一枚個人耳夾組成。檢測時，只需將耳夾夾於耳垂，等待約1分鐘就可以知道血糖結果。這款設備的檢測原理是通過測量超聲波、電磁以及熱量的變化，來計算血糖濃度。2017年5月，享投就投團隊在以色列拜訪了其代工廠，也看到了這家公司的產品，已經形成量產。
Integrity GlucoTrack
技術路線六：其他光譜技術
1. 太赫茲光譜（Terahertz Spectroscopy）
其波長略微高於中紅外，這個波長的光對含量較高的物質具有較好的光譜特異性
2. 散射光光譜
利用光在組織中的散射特性測量血糖
以色列一家公司Orsense嘗試通過將指尖血液循環暫時阻塞的方式，觀察期散射光譜的方式測量血糖，但是其主要研發負責人在2014年似乎已經轉變了研發方向。
技術路線七：其他身體代謝物
1. 唾液
研究表明，唾液中的葡萄糖含量與血糖含量的相關性較差。
2. 呼出氣體、聲音
人們還嘗試過通過呼氣中的丙酮含量所帶的來測量血糖，這個技術路線和尿液測血糖存在同樣的問題，就是無法檢測出低血糖。
也有人申請過通過測量聲音的變化來測量血糖的專利。
技術路線八：其他技術路線
脈搏血氧測量、脈搏波測量、核磁共振、微波光譜、皮下放置「報告分子「測量、射頻/電阻測量等。
至此，我們已經分析了目前大多數市場上比較受到關注的無創血糖測量技術路線及公司。
下面，我將上述文章中的技術路線與案例公司，以及每個案例公司所處的報證狀態，總結成了一個匯總表格，方便大家對比着看，表格圖片列在下方。
由於圖片清晰度可能不夠，希望得到原始匯總表格的讀者，歡迎關注「享投學堂」公眾號，回復「無創血糖」，獲取匯總表格的原始文件。
技術路線及案例匯總表格
原文網址：https://kknews.cc/zh-hk/health/va8xkjq.html
https://kknews.cc/zh-hk/health/va8xkjq.html
Tags: 血糖
